Das therapeutische Potenzial von Cannabis und Cannabinoiden
Hintergrund: Seit der Entdeckung des endogenen Cannabinoid-Rezeptorsystems vor etwa 20 Jahren werden Medikamente auf Cannabisbasis intensiv erforscht. Im Jahr 2011 wurde in Deutschland erstmals ein Cannabisextrakt arzneimittelrechtlich zugelassen.
Methode: Selektive Literaturrecherche
Ergebnisse: Die klinischen Wirkungen von Cannabismedikamenten sind in der Mehrzahl auf eine Aktivierung von endogenen Cannabinoid-CB1- und CB2-Rezeptoren zurückzuführen. Seit 1975 wurden mehr als 100 kontrollierte klinische Studien mit Cannabinoiden oder Ganzpflanzenzubereitungen bei unterschiedlichen Indikationen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studien führten in zahlreichen Ländern zur Zulassung von Medikamenten auf Cannabisbasis (Dronabinol, Nabilon und einem Cannabisextrakt [THC : CBD = 1 : 1]). In Deutschland ist dieser Cannabisextrakt seit 2011 für die Behandlung der mittelschweren oder schweren therapieresistenten Spastik bei multipler Sklerose zugelassen. Eine „off-label“-Behandlung erfolgt derzeit am häufigsten bei Appetitlosigkeit, Übelkeit und neuropathischen Schmerzen. Alternativ können Patienten bei der Bundesopiumstelle eine Ausnahmeerlaubnis zum Erwerb von Medizinal-Cannabisblüten im Rahmen einer ärztlich überwachten Selbsttherapie beantragen. Die häufigsten Nebenwirkungen von Cannabinoiden sind Müdigkeit und Schwindel (> 1/10), psychische Effekte und Mundtrockenheit. Gegenüber diesen Nebenwirkungen entwickelt sich fast immer innerhalb kurzer Zeit eine Toleranz. Entzugssymptome stellen im therapeutischen Kontext kaum jemals ein Problem dar.
Schlussfolgerungen: Es gilt heute als erwiesen, dass Cannabinode bei verschiedenen Erkrankungen einen therapeutischen Nutzen besitzen.
Die Erkenntnisse zum therapeutischen Potenzial von Cannabisprodukten wurden in den vergangenen Jahren durch eine große Zahl klinischer Studien erheblich verbessert (1–5). Bereits im Oktober 2008 erklärten daher die Bundesärztekammer, die Kassenärztliche Bundesvereinigung und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft anlässlich einer Anhörung im Gesundheitsausschuss des Deutschen Bundestags: „Der Nutzen einer Therapie mit Cannabinoiden ist für einige medizinische Indikationen durch kontrollierte Studien dargestellt worden, in denen überwiegend standardisierte und/oder synthetische Cannabinoidpräparate verwendet wurden. Der Einsatz dieser Präparate kann demnach bei Patienten, die unter einer konventionellen Behandlung keine ausreichende Linderung von Symptomen wie Spastik, Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder Appetitmangel haben, sinnvoll sein“ (6). Im Jahr 2011 wurde nun erstmalig in Deutschland ein Medikament auf Cannabisbasis arzneimittelrechtlich zugelassen. Nachfolgend wird der aktuelle Kenntnisstand zum therapeutischen Nutzen von Cannabismedikamenten dargestellt.
Methode
Diese Übersicht basiert auf einer Recherche in der medizinischen Datenbank PubMed (Januar 2000 bis Dezember 2011) mit den Stichworten „cannabi* or marijuana or THC or endocannabinoid“. Zudem wurden Übersichten aus Standardwerken (1–5) sowie die Studiendatenbank der IACM (International Association for Cannabinoid Medicines) ausgewertet. Bei der Darstellung des therapeutischen Potenzials wurden ausschließlich Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien berücksichtigt.
Geschichte
Seit Jahrhunderten werden in vielen Kulturen Medikamente auf Cannabisbasis zu therapeutischen Zwecken eingesetzt (7). In Europa wurden sie Ende des 19. Jahrhunderts zur Behandlung von Schmerzen, Spasmen, Asthma, Schlafstörungen, Depression und Appetitlosigkeit verwendet. In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts verloren diese Medikamente nahezu vollständig an Bedeutung, auch weil es lange Zeit nicht gelang, die chemische Struktur der Inhaltsstoffe der Cannabispflanze (Cannabis sativa L.) zu ermitteln. Erst 1964 konnte (-)-trans-Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC, Dronabinol), der wichtigste Inhaltsstoff von Cannabis, stereochemisch definiert werden (8). Dies und nachfolgend die Entdeckung eines körpereigenen Cannabinoidsystems mit spezifischen Rezeptoren und endogenen Liganden war der Beginn intensiver Forschungen zur Funktion des Endocannabinoidsystems und der klinischen Bedeutung von Medikamenten auf Cannabisbasis.
Cannabinoidrezeptoren und Endocannabinoide
Bis heute wurden zwei endogene Cannabinoidrezeptoren identifiziert. Im Jahre 1990 wurde der (überwiegend zentral gelegene) CB1-Rezeptor geklont, drei Jahre später der (überwiegend peripher lokalisierte und vor allem von Zellen des Immunsystems exprimierte) CB2-Rezeptor (9). CB1-Rezeptoren wurden mittlerweile nicht nur im ZNS, sondern auch in vielen peripheren Organen und Geweben nachgewiesen, etwa in Immunzellen, Milz, Nebennieren, sympathischen Ganglien, Pankreas, Haut, Herz, Blutgefäßen, Lunge und in Teilen des Urogenital- und des Magendarmtrakts. Nur die Aktivierung des CB1-Rezeptors – nicht aber die des CB2-Rezeptors – führt zu den bekannten psychotropen Wirkungen. Im Jahre 1992 gelang der Nachweis endogener Cannabinoidrezeptor-Agonisten. Die beiden wichtigsten Endocannabinoide sind Anandamid (Arachidonoylethanolamid) und 2-Arachidonoylglycerol (10). Seit der Entdeckung dieses komplexen endogenen Cannabinoid-Rezeptorsystems gilt es als erwiesen, dass Cannabinoide zahlreiche physiologische Wirkungen besitzen.
Im zentralen und im peripheren Nervensystem besteht eine vielfältige Wechselwirkung zwischen dem CB1-Rezeptorsystem und zahlreichen Neurotransmittern und Neuromodulatoren (10). So führt die Aktivierung von CB1-Rezeptoren zu einer retrograden Hemmung der neuronalen Freisetzung von Acetylcholin, Dopamin, GABA, Histamin, Serotonin, Glutamat, Cholezystokinin, D-Aspartat, Glyzin und Noradrenalin. Der CB1-Rezeptor ist der im ZNS am weitesten verbreitete G-Protein-gekoppelte Rezeptor. Diese komplexen Interaktionen erklären nicht nur die Vielzahl der physiologischen Wirkungen der Endocannabinoide, sondern auch die pharmakologischen Wirkungen von Cannabiszubereitungen.
Pharmakologie von Cannabis und Cannabinoiden
Cannabis enthält neben THC, dem am stärksten psychotrop wirksamen Inhaltsstoff, eine große Zahl weiterer Cannabinoide und Pflanzenstoffe (11). Die meisten Wirkungen von Cannabiszubereitungen beruhen auf der agonistischen Wirkung von THC an den verschiedenen Cannabinoidrezeptoren (12). Einzelne Effekte sind aber auch auf eine Wirkung an anderen Rezeptorensystemen zurückzuführen. So wird beispielsweise angenommen, dass die Verminderung von Übelkeit und Erbrechen zum Teil durch eine antagonistische Wirkung am serotonergen 5-Hydroxytryptamin (HT)3-Rezeptor hervorgerufen wird.
Manche Effekte von Cannabiszubereitungen werden durch die Wirkungen anderer Cannabinoide als THC verursacht. So hat beispielsweise CBD – das Cannabinoid, das in vielen Cannabissorten nach THC in der höchsten Konzentration vorkommt – antiemetische, neuroprotektive und antiinflammatorische Eigenschaften. Zu seinen komplexen Wirkmechanismen zählen eine antagonistische Wirkung am CB1-Rezeptor, eine Stimulation des Vanilloid-1-Rezeptors, eine Hemmung der Hydrolyse von Anandamid (10) und eine Aktivierung des Zellkernrezeptors PPAR-Gamma (13).
Therapeutisches Potenzial
Cannabiszubereitungen üben eine Vielzahl therapeutischer Wirkungen aus, darunter antispastische, analgetische, antiemetische, neuroprotektive, antiinflammatorische sowie Wirkungen bei psychiatrischen Erkrankungen. Zugelassen ist in Deutschland seit 2011 allerdings ausschließlich ein Cannabisextrakt, der THC und CBD im Verhältnis 1:1 enthält, für die Behandlung der mittelschweren bis schweren, therapieresistenten Spastik bei Multipler Sklerose (MS). Im Juni 2012 hat der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) über die Nutzenbewertung des Cannabisextraktes in dieser Indikation beschlossen und einen „geringen Zusatznutzen“ festgestellt. Es wurde eine befristete Genehmigung bis zum Jahre 2015 erteilt.
In Deutschland und international ist dieser Cannabisextrakt unter dem Freinamen Nabiximols als Sublingualspray arzneimittelrechtlich zugelassen. Dronabinol ist in den USA bereits seit 1985 für die Behandlung von Übelkeit und Erbrechen aufgrund einer Zytostatikatherapie sowie seit 1992 bei Appetitlosigkeit im Rahmen einer Kachexie bei HIV/Aids zugelassen. Nabilon ist in Großbritannien ebenfalls zur Behandlung von Nebenwirkungen einer Chemotherapie bei Krebserkrankungen arzneimittelrechtlich zugelassen (Kasten 1).